Tuyệt đối thận trọng với người có tiền sử dị ứng với penicillin và cephalosporin, do có nguy cơ phản ứng chéo miễn dịch giữa benzylpeniciilin và các cephalosporin.
Thận trọng với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi và trẻ sơ sinh.
Với bệnh nhân suy tim, cần chú ý đặc biệt, do nguy cơ tăng natri huyết sau khi tiêm liều cao penicillin G.
Thận trọng đặc biệt khi dùng penicillin G liều cao cho bệnh nhân đã bị động kinh.
Có thể xảy ra quá mẫn với da khi tiếp xúc với kháng sinh, nên thận trọng tránh tiếp xúc với thuốc. Cần tìm hiểu người bệnh có tiền sử dị ứng không, đặc biệt dị ứng vớí thuốc vì dễ tăng phản ứng mẫn cảm với penicillin.
Dùng penicillin G liều cao ồ ạt có thể dẫn đến giảm kali huyết và đôi khi tăng natri huyết. Nên dùng kèm theo thuốc lợi tiểu giữ kali.
Với người bệnh suy giảm chức năng thận, dùng liều cao (trên 8g/ngày/người lớn) có thể gây kích ứng não, co giật và hôn mê.
- Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: 1 - 4 triệu lU/ngày, chia 2 - 3 lần (0,6g - 2,4g/ngày).
- Trẻ em 1 tháng - 12 tuổi: 170.000 IU/kg/ngày, chia 3 lần (100mg/kg/ngày).
- Trẻ sơ sinh từ 1 - 4 tuần tuổi: 127.500 lU/kg/ngày, chia 3 lần (75mg/kg/ngày).
- Trẻ sơ sinh hay sinh thiếu tháng: 85.000 lU/kg/ngày, chia 2 lần (50mg/kg/ngày).
Người lớn: Không chỉ định dùng liều cao trên 30 triệu lU/ngày vì gây nhiễm độc thần kinh.
Bệnh nhân có chức năng thận giảm: Có nguy cơ tích lũy penicillin G, do đó tăng nguy cơ gây độc với hệ thần kinh trung ương. Liều 24 giờ cần phải giảm và khoảng cách thời gian giữa các liều phải dài hơn (như dùng 3g, cách 12 hoặc 24 giờ một lần) hoặc dùng liều thấp hơn trong mỗi lần tiêm.
Bệnh nhân trên 60 tuổi: Nên giảm 50% liều người lớn thông thường.